2025年，分子膠進入新階段。

在對已知分子膠系統的深入探索中，聚焦化合物庫則充分利用現有分子膠結構知識進行靶向設計。例如，針對E3連接酶cereblon（CRBN）的免疫調節藥物（IMiDs）化合物庫便是典型案例。通過對CRBN蛋白互作區域進行系統性化學修飾，藥明康德構建了約600萬個精煉化合物，這些化合物基于現有分子膠結構知識進行針對性設計與優化，顯著提高了發現高親和力、高特異性分子膠的概率，提升了對具有明確構效關系靶點的篩選效率。除雙軌戰略外，多技術融合成為分子膠研發中不可或缺的環節，構建起從“線索發現”到“候選物優化”的完整技術閉環。親和篩選質譜（ASMS）作為一種無標記篩選技術，通過對比分子在單蛋白與雙蛋白環境下的質譜信號差異，精準識別出能夠促進蛋白－蛋白相互作用的潛在分子膠候選物，在海量化合物中篩選出具有潛在價值的分子膠。高通量篩選（HTS）技術以“一孔一化合物”的自動化運行模式，結合蛋白結合能力或降解能力等功能性實驗，能夠快速篩選出具有生物活性的候選分子，極大地提高了篩選效率與準確性，確保只有最具潛力的分子進入后續優化環節。結構生物學則通過解析蛋白-分子膠復合物的三維結構，為分子膠的優化提供關鍵的結構信息，助力科研人員深入理解分子膠與蛋白之間的相互作用模式，從而有針對性地對分子膠進行結構優化，為分子膠的性能提升提供了重要依據。這些技術的深度融合，標志著分子膠研發進入“多維度協同”的工程化發展階段。在這一階段，各項技術相互協作、優勢互補，共同推動分子膠從實驗室基礎研究向臨床應用轉化，為分子膠藥物的研發與應用奠定了堅實的技術基礎。03 分子膠讓癌癥患者6個月生存率達100%在2025年眾多分子膠新藥研發中，海內外企業均在不同靶點、不同疾病領域取得了突破性進展，其臨床數據與作用機制為分子膠療法的潛力提供了有力證據。在海外，Pin Therapeutics、Revolution Medicines、Monte Rosa Therapeutics、C4 Therapeutics等分子膠明星企業，均在今年取得了積極進展。以Revolution Medicines的Elironrasib（RMC-6291）與Daraxonrasib（RMC-6236）為例。6月，Revolution Medicines宣布，FDA授予靶向RAS(ON）多選擇性抑制劑的新藥Daraxonrasib（RMC-6236）用于治療攜帶KRAS G12突變的經治胰腺癌BTD（突破性藥物資格）。該BTD基于Daraxonrasib在PDAC（胰腺導管腺癌）患者中觀察到的積極早期臨床證據：中位無進展生存期（PFS）達8.8個月（遠超傳統化療的3-5個月）；6個月生存率高達100%（對照組僅約60%）；客觀緩解率（ORR）36%（部分患者腫瘤明顯縮小）；安全性良好，未出現嚴重不良反應。目前RMC-6236 3期臨床研究正在開展中，預計2026年完成入組。Elironrasib（RMC-6291）則是Revolution Medicines研發的RAS（ON）G12C選擇性抑制劑，屬于非降解型分子膠。10月，Revolution Medicines宣布，elironrasib在既往接受過KRAS（OFF）G12C抑制劑治療的KRAS G12C突變型非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，獲得了積極臨床數據：客觀緩解率（ORR）達42%，疾病控制率（DCR）為79%，中位緩解持續時間為11.2個月，中位無進展生存期（mPFS）為6.2個月，12個月總生存率為62%。目前，elironrasib正在探索與免疫療法（如帕博利珠單抗）、其他靶向藥（如SHP2抑制劑）的聯合方案，以進一步提升療效，并同步計劃推進至2期、3期臨床試驗，驗證其在一線治療及更多瘤種中的應用價值。在國內，亦有不少創新藥企近期在分子膠領域取得了突破性進展。例如，12月，達歌生物宣布公司全球首個針對first-in-class靶點HuR（Human antigen R）的分子膠降解劑DEG6498，已于11月25日在中國完成首位臨床試驗受試者給藥。HuR是一種RNA結合蛋白，在癌癥、炎癥和代謝等疾病的進程中發揮著關鍵性的作用，此前被業界認為是無法成藥的靶點。達歌生物憑借其自主建立的特異性分子膠藥物發現平臺與創新技術，成功攻克了這一難題。DEG6498是一種強效、口服生物利用度高的分子膠降解劑小分子藥物，能誘導E3泛素連接酶Cereblon（CRBN）與HuR的相互作用，從而促進HuR蛋白的靶向降解。作為全球第一款靶向HuR的分子膠降解劑，DEG6498有望滿足多個適應癥領域尚未被滿足的迫切醫療需求。11月，康樸生物公布分子膠降解劑epaldeudomide (KPG-818) 用于治療血液腫瘤的I期臨床試驗結果。KPG-818歸屬E3泛素連接酶復合物CRL4-CRBN調節劑，對靶點CRBN具有高親和力。在既往接受過兩個度胺類藥物、至少一種蛋白酶抑制劑及一種抗CD38單抗的難治或復發多發性骨髓瘤患者中，KPG-818與地塞米松聯用，客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為94%。它通過高效降解鋅指轉錄因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1），發揮廣譜免疫調節、抗血管生成和抗腫瘤作用。此外，今年還有勁方醫藥、嘉越醫藥、萬春宏基、人福利康等中國藥企，均在分子膠領域取得了良好進展。海外內藥企不約而同布局分子膠管線，是由于分子膠賽道技術壁壘高，競爭相對較小，且正從腫瘤向更廣闊的疾病領域滲透。更重要的是，在分子膠領域，目前僅有沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺這三款藥物走向了商業化道路。高技術壁壘+市場存在大量空白，為我國初創藥企提供了與國際明星藥企同臺競技的舞臺，也為具備創新能力的國內藥企提供了彎道超車的戰略窗口。未來，隨著臨床試驗數據不斷涌現，一些具有潛力的國產分子膠管線有望脫穎而出，為我國藥企在全球市場贏得更多的話語權。04 未來展望：分子膠的下一個十年挑戰何在？盡管分子膠在2025年取得了令人矚目的進展，但在未來的發展道路上，仍面臨著諸多嚴峻的挑戰。靶點選擇性是分子膠面臨的首要挑戰之一。在復雜的生物體系中，確保分子膠能夠精準地作用于目標靶點，而不與其他非目標蛋白發生不必要的相互作用，是實現安全有效治療的關鍵。然而，目前的分子膠技術在靶點選擇性方面仍存在一定的局限性，這可能導致脫靶效應的發生，進而引發一系列不良反應。例如，某些分子膠在降解目標蛋白的同時，可能會意外地影響其他正常生理功能相關蛋白的穩定性，對機體造成潛在的損害。脫靶毒性也是一個不容忽視的問題。即使分子膠能夠相對準確地靶向目標蛋白，但由于其作用機制涉及誘導蛋白間的相互作用，可能會在細胞內引發一系列連鎖反應，導致不可預測的毒性。這種脫靶毒性不僅會限制分子膠藥物的劑量和療效，還可能阻礙其進一步的臨床應用。如何在提高分子膠活性的同時，最大限度地降低脫靶毒性，是科研人員亟待解決的難題。耐藥機制的研究同樣至關重要。隨著分子膠藥物在臨床上的應用逐漸增多，腫瘤細胞等疾病相關細胞可能會逐漸產生耐藥性，從而降低分子膠的治療效果。深入探究分子膠的耐藥機制，對于開發有效的應對策略，延長分子膠藥物的使用壽命具有重要意義。目前，關于分子膠耐藥機制的研究還相對較少，需要進一步加強這方面的探索。針對非CRBN系統的E3連接酶開發也是未來分子膠研究的重點方向之一。目前，大部分分子膠的研發都集中在以CRBN為基礎的系統上，這在一定程度上限制了分子膠的應用范圍和發展潛力。開發針對其他E3連接酶的分子膠，不僅可以拓寬分子膠的靶點選擇，還可能為一些難治性疾病提供新的治療手段。然而，由于不同E3連接酶的結構和功能差異較大，開發針對非CRBN系統的E3連接酶分子膠面臨著巨大的技術挑戰。在未來的臨床探索中，將分子膠與免疫療法、靶向療法聯用，實現協同增效是一個極具前景的研究方向。免疫療法通過激活機體自身的免疫系統來對抗腫瘤等疾病，靶向療法則能夠精準地作用于腫瘤細胞的特定靶點，而分子膠可以通過降解關鍵蛋白來調節細胞信號通路。三者的聯合應用有可能從多個角度對疾病進行攻擊，提高治療效果。例如，在腫瘤治療中，分子膠可以與免疫檢查點抑制劑聯合使用，一方面通過降解腫瘤細胞中的免疫抑制蛋白，增強機體的免疫反應；另一方面，免疫檢查點抑制劑可以激活免疫系統，使其更好地識別和攻擊腫瘤細胞，從而實現協同治療的效果。隨著人工智能、結構生物學等工具的不斷發展和融入，分子膠的理性設計與優化效率有望得到進一步提升。人工智能可以通過對大量數據的分析和學習，預測分子膠與靶點蛋白之間的相互作用，為分子膠的設計提供指導。結構生物學則可以通過解析分子膠與靶點蛋白的三維結構，深入了解其作用機制，從而有針對性地進行優化。這些工具的應用將有助于推動分子膠從“偶然發現”走向“系統研發”，加速分子膠藥物的開發進程，為患者帶來更多的治療選擇。05 結語2025年，分子膠不再只是實驗室里的科學構想，而是逐步成為臨床治療的新選項。從罕見腫瘤到常見突變，從降解到調控，分子膠正在拓展藥物作用的維度。其背后，是一體化研發平臺、多維篩選技術與跨領域協作的共同推動。未來，隨著更多分子膠走向臨床后期乃至上市，我們有望見證一批真正改變治療格局的“膠水藥物”誕生。而這，也正是藥物創新從“跟隨”走向“引領”的關鍵一步。